В клинической генетике существует несколько подходов для наблюдения носителей мутаций генов BRCA I или BRCA 2. Они различны для больных и клинически здоровых пациентов из группы риска. При наблюдении больных — носителей патологического BRCA l/2-генотипа на первый план выходят вопросы: отличается ли клинико-морфологичес-кая патология опухолей отягощенных пациентов, каковы оценки их выживаемости, какова чувствительность больных — носителей мутаций генов BRCA 1/2 к лучевой и химиотерапии, какие скрининговые методы должны использоваться для выявления вторых первичных опухолей, нужно ли проводить таким пациентам профилактические операции и какова их эффективность?
Для практически здоровых носителей мутаций наиболее актуальным является раннее выявление заболевания посредством скрининговых программ, изменение стиля жизни, химиопрофилактика и клинико-хирургические профилактические методы.
Скрининг. Показано, что во всех развитых странах маммографический скрининг снижает смертность от РМЖ на 20%. Существует общая практика проведения ежегодного маммографического обследования в возрасте 35—50 лет женщинам — носительницам терминальных мутаций BRCA l/2-генов. Многие клиники продолжают настаивать на ежегодной маммографии до 70 лет. Если в семье есть случаи РМЖ, возникшего до 30 лет, маммографический скрининг следует начинать в 30 лет, однако нельзя забывать о возможности возникновения индуцированных облучением опухолей. Альтернативным скрининговым методом для наблюдения здоровых носителей мутаций BRCA 1 или BRCA 2 и женщин с неизвестным мутантным статусом из отягощенных семей является ядерно-магнитный резонанс молочных желез. Этот метод признан более чувствительным и безопасным.
Защитный эффект родов. У женщин, имевших поздние первые роды (в возрасте более 30 лет) или не имевших родов, риск заболеть РМЖ в 2— 3 раза выше, чем у рожавших до 20 лет. Каждые последующие роды в возрасте до 30 лет сопровождаются дальнейшим снижением риска. Риск заболеть РМЖ в возрасте до 40 лет в 5,3 раза выше у женщин, рожавших в возрасте более 30 лет, чем у рожавших до 20 лет.
Ранние роды не оказывают защитного действия у женщин, имеющих мутации BRCA I или BRCA 2. Рожавшие женщины — носительницы мутаций BRCA 1 или BRCA 2 существенно чаще (в 1,71 раза) заболевают РМЖ в возрасте до 40 лет, чем не рожавшие. Каждая беременность у них ассоциируется с возрастанием риска заболеть РМЖ в возрасте до 40 лет.
Профилактическое применение тамоксифена в группах риска широко обсуждается. В основу предлагаемой на сегодняшний день гормонотерапии положены факты, представленные впервые в 1976 г. Jordan V. с соавт. и свидетельствующие о том, что применение тамоксифена в 90 % случаев подавляет опухолевый рост при РМЖ. Это позволило предположить, что применение тамоксифена возможно и с профилактической целью. Подробное изучение механизма действия препарата выявило, что тамоксифен блокирует Gl-фазу клеточного цикла и подавляет деление опухолевых клеток.
С 1980 г. были проведены большие клинические рандомизированные исследования по определению эффективности профилактического применения тамоксифена у женщин с высоким риском развития РМЖ. Наиболее полные исследования были выполнены в 1986 г. в Англии (Royal Mansden Hospital) под руководством PowlesT. Подобные исследования начаты в 1992 г. группой Европейского института онкологии в Италии под руководством Veronesi U. с соавт. и в США (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project — NSABBP) под руководством Fisher В. с соавт. Обобщенные результаты этих исследовательских групп были опубликованы в 1998 г.
Рандомизированное исследование американцев включало 13 388 женщин, разделенных на группы, принимающих тамоксифен и плацебо в дозе 20 мг вдень в течение 5 лет. Участницы исследования были отобраны в связи с наличием факторов высокого риска развития РМЖ, который рассчитывался по алгоритму, учитывая возраст, число родственниц 1 степени родства, страдающих РМЖ, отсутствие родов в анамнезе или возраст первых родов, число биопсийных исследований ткани молочной железы, рак in situ, возраст менархе.
