Несмотря на то, что индукция суперовуляции как метод лечения бесплодия широко применяется в клинической практике более 30 лет, до сих пор остается невыясненным вопрос о влиянии этого метода лечения на развитие изменений молочных желез. Этот вопрос стал еще более актуальным в связи с применением методов ВРТ.
Вопрос о дополнительном канцерогенном действии супра-физиологических уровней эстрогенов (при стимуляции яичников в программах вспомогательных репродуктивных технологий) в настоящий момент остается открытым.

Используя Cambridge Medline System, за последние 15 лет нам удалось обнаружить три сообщения о возможной связи овариальной стимуляции и РМЖ. В первом из них говорилось о возникновении карциномы молочной железы у 34-летней англичанки после 2 неудачных попыток экстракорпорального оплодотворения с переносом эмбрионов (ЭКО-ПЭ) в полость матки (за 2 и 6 мес. до заболевания). Стимуляция овуляции проводилась кломифенцитратом и ФСГ по стандартной методике. Женщина страдала первичным трубным бесплодием, не имела семейного анамнеза РМЖ, в течение 9 лет до попыток ЭКО-ПЭ принимала оральные контрацептивы. После каждой попытки стимуляции пациентка в течение 6—8 нед. отмечала увеличение молочных желез.

В операционном материале была обнаружена низкодифференцированная карцинома протока молочной железы. Рецепторов к эстрадиолу и прогестерону обнаружено не было. В дискуссии авторы предполагают, что возможной причиной РМЖ мог быть повышенный при овариальной стимуляции уровень эстрадиола (примерно в 10 раз по сравнению с естественным циклом). В другом сообщении говорится о случае РМЖ II стадии у 41-летней женщины, которая в возрасте 36 лет перенесла 3 неудачные попытки ЭКО-ПЭ, а в 40 лет родила ребенка после удачной попытки. У данной пациентки мать и бабушка болели РМЖ до 50 лет, бабушка матери и ее сестра умерли к 50-летнему возрасту от рака яичника. Авторы сообщают о но-сительстве данной семьей гена BRCA1 и отмечают возможную связь более раннего, чем у родственников, начала заболевания с овариальной стимуляцией и беременностью.

Следует упомянуть статью израильских авторов, в которой сообщается, что за 10 лет работы клиники лечения бесплодия у 16 из 916 женщин, обратившихся за помощью в возрасте до 48 лет, развился РМЖ. Авторы отмечают, что все заболевшие пациентки подвергались длительной овариальной стимуляции. У 13 из 16 больных в клетках опухоли были обнаружены рецепторы к эстрадиолу, что, по мнению авторов, может свидетельствовать о связи между возникновением опухоли и предыдущей стимуляции овуляции (Ginsburg J. et al., 1995).
В работе австралийских авторов сообщаются результаты наблюдения за 5564 женщинами, которым с 1978-го по 1992 год проводилась овариальная стимуляция в программе ЭКО-ПЭ. Продолжительность наблюдения за пациентками составляла от года до 15 лет. При сравнении ожидаемых и наблюдаемых частот возникновения РМЖ и рака яичников не было выявлено повышения частоты возникновения РМЖ, тогда как в 1,7 раза повышался риск возникновения рака яичников. Данная работа является на текущий момент единственной попыткой выявить статистическую зависимость между возникновением РМЖ и овариачьной стимуляцией.

Применение индукторов овуляции в методах ВРТ ломает нормальные механизмы отбора и созревания яичниковых фолликулов. Уровень эстрадиола в фолликулиновую фазу стимулированного менструального цикла в несколько раз выше, чем в спонтанных циклах, и сохраняется таким в течение длительного времени. Индукция овуляции ведет к увеличению числа клеток гранулезы и, как следствие, к повышению уровня сывороточного прогестерона, который в 5—7 раз превышает таковой у женщин при физиологическом менструальном цикле. Применение индукторов суперовуляции в программах ЭКО приводит к увеличению числа женщин с избыточным уровнем эстрогенов, что рассматривается как возможный этиопатогенетический фактор развития патологии молочных желез.
К индукторам овуляции относятся препараты, непосредственно воздействующие на фолликулярный аппарат яичников.

Первым и наиболее распространенным из них стал кломифенцитрат, который, являясь антиэстрогеном конкурентного типа, вызывает повышение уровня эндогенных го-надотропинов (ФСГ и Л Г) и тем самым стимулирует рост и развитие фолликулов. Кломифена цитрат обладает способностью связываться с рецепторами эстрогенов на всех уровнях репродуктивной системы: в органах-мишенях, яичниках, гипофизе, гипоталамусе и экстрагипоталамических структурах. Он занимает рецепторные места в тканях, конкурируя с имеющимися в организме собственными эстрогенами и не оказывая специфического действия на клетку. При приеме препарата биологический эффект в тканях проявляется резким снижением концентрации эстрадиола, что принято обозначать как антиэстрогенное действие. Падение концентрации эстрадиола по принципу обратной связи вызывает усиление секреции ГнРГ, который стимулирует синтез гонадотропинов, в первую очередь ФСГ, аденогипофизом. ФСГ стимулирует рост и созревание фолликулов, следовательно, и синтез эстрадиола клетками гранулезы растущих фолликулов, позволяя нескольким растущим фолликулам достигать преовуляторной стадии.

Применение кломифенцитрата приводит к восстановлению овуляции у большого числа больных, однако частота наступления беременности остается невысокой. Кроме того, имеется значительная группа женщин, рефрактерных к этому виду лечения. Это обусловлено антиэстрогенным эффектом кломифенцитрата, который приводит к нарушению физиологических параметров цервикальной слизи и рецептивности эндометрия. Считается, что даже применение максимальных доз кломифенцитрата не дает желаемого повышения уровня эндогенных гонадотропинов. К прямым индукторам овуляции относятся препараты, получаемые из мочи женщин, находящихся в пери- и постменопаузе (человеческие менопаузальные гонадотропины — чМГ), обладающие активностью Л Г и ФСГ. Введение чМГ в ранней фолликулярной фазе менструального цикла обеспечивает вступление в гонадотро-пинзависимую фазу роста большого количества фолликулов.